成果報道|（五）淫羊藿稀有成分通過菌群調節增強宿主免疫功能發揮抗癌作用

腸道菌群與人體免疫細胞之間存在著動態平衡的互作網絡，腸道菌群失衡勢必會引起一系列免疫系統疾病，甚至導致癌癥的發生發展。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群可以顯著影響癌癥的免疫治療效果和患者的預后。當前多項癌癥患者隊列和小鼠模型研究發現至少三個菌屬（雙歧桿菌，黏液曲霉菌，費氏桿菌）可以顯著提高癌癥免疫治療的效果，甚至單獨攝入雙歧桿菌能夠促進CD8+ T細胞在腫瘤組織中的浸潤，從而達到抗PD-L1療法類似的抑癌效果 [1] [2]。因此，腸道微生物的調節將成為改善癌癥免疫療法的新力量。

2021年 4月，來自中科院精密測量科學與技術創新研究院、廣東金駿康生物技術有限公司、廣東工業大學生物醫藥學院、梅州綠色植物高值化利用工程研究院的合作團隊，在生物醫藥領域重要期刊Biomedicine & Pharmacotherapy上發表了題為Microbiome analysis combined with targeted metabolomics reveal immunological anti-tumor activity of icariside I in a melanoma mouse model 的研究，發現來自傳統中藥淫羊藿中稀有活性成分淫羊藿次苷-Ⅰ，可以顯著改善宿主腸道菌群和增強免疫功能來抑制黑色素瘤小鼠腫瘤生長。本研究得到國家重點研發計劃與佛山市產業技術核心公關項目的支持。

研究內容：

小檗科植物淫羊藿又名仙靈脾、剛前，《神農本草經》列為中品。淫羊藿具有補腎陽、強筋骨、祛風濕的功能，是臨床常用中藥。隨著中藥藥理學的不斷發展，人們對淫羊藿活性成分（淫羊藿苷等）藥理作用的研究逐漸深入到細胞、亞細胞和基因水平，并發現一些新的用途，包括增強免疫功能、保護心腦血管系統、抗炎、抗病毒、抗氧化、抗衰老和抗腫瘤等。目前有關淫羊藿的藥效物質基礎研究最多是淫羊藿苷、淫羊霍素和淫羊藿次苷-Ⅱ等活性成分，而淫羊藿次苷-Ⅰ由于其含量極低（約為淫羊藿苷的十萬分之一），對其活性鮮有研究，本團隊探究了該稀有活性成分潛在的免疫調節抗癌機制。

? 研究團隊采用小鼠黑色素瘤為研究模型，連續一周灌胃不同劑量的淫羊藿次苷-Ⅰ處理荷瘤小鼠，宏觀表型腫瘤體積和重量發現該活性成分可以顯著抑制宿主腫瘤的生長。值得注意的是當給藥劑量達到20 mg/kg時，其抑癌效果與目前臨床治療黑色素瘤藥物達卡巴嗪（DTIC）療效相當。

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? 為了進一步探究淫羊藿次苷-1可能的抗癌機制，作者把目光聚集到目前與癌癥免疫療法密切相關的腸道微生物群。通過腸道微生物基因組測序發現淫羊藿次苷-Ⅰ顯著地調節了荷瘤小鼠的腸道菌群結構和組成，特別是厚壁菌門和放線菌門以及乳酸桿菌和雙歧桿菌含量明顯恢復到健康小鼠的水平。這兩種益生菌與宿主免疫功能及癌癥免疫療法密切相關。研究團隊進一步采用流式細胞術詳細研究了淫羊藿次苷-Ⅰ對宿主外周循環和腫瘤組織中免疫細胞譜的影響，結果顯示淫羊藿次苷-Ⅰ顯著增加了包括CD4+ T、CD8+ T和NK細胞等多種免疫細胞亞群的比例，而這些免疫細胞與宿主抗腫瘤功能密切相關。更為重要的是，作者還發現這些免疫細胞比例與上述兩種益生菌呈現出明顯的相關性。

最后，研究團隊采用靶向代謝組學方法研究了腸道內容物中短鏈脂肪酸和色氨酸等菌群代謝物的變化情況，發現淫羊藿次苷-Ⅰ顯著升高了短鏈脂肪酸和色氨酸代謝過程中的吲哚代謝物的含量，大量研究已經證實了短鏈脂肪酸和吲哚代謝物與機體免疫密切相關，而且吲哚代謝物如吲哚、吲哚乙酸以及吲哚 - 3 - 丙酸的吲哚衍生物是多環芳香烴受體（Aryl hydrocarbon receptor，AHR）的內源性配體，上述研究成果進一步證實了淫羊藿次苷-Ⅰ通過菌群調節展示了潛在的增強宿主免疫功能和抗癌活性，具備很好的抗癌藥物開發前景。

目前本研發團隊已獲得3項國內外發明專利授權，另有多項相關國際國內專利在審。同時正在大力開展免疫抗癌臨床前研究，淫羊藿次苷-Ⅰ有望成為一個通過腸道菌群調節增強機體免疫功能的抗癌天然小分子藥物。

[1] Sivan A, Corrales L, Hubert N, et al. Commensal?Bifidobacterium?promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy.?Science?2015, 350, 1084-9

[2] Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients.?Science?2018, 359, 97-103.